21.12.2021 - 15:26
Investigadors de la Universitat Autònoma de Barcelona (UAB) i del Vall d’Hebron Institut de Recerca (VHIR) han identificat el mecanisme pel qual els inhibidors de la proteïna kinasa ERK5 dificulten la proliferació de les cèl·lules canceroses i indueixen la seva mort. Els resultats s’han obtingut en línies cel·lulars de tumors humans i demostren que la inhibició d’ERK5 activa l’autofàgia citotòxica, un procés que desencadena la mort de la cèl·lula cancerosa, sense afectar les sanes. Els investigadors apunten que combinar la inhibició d’ERK5 amb quimioteràpia podria millorar el tractament del càncer.
El reticle endoplasmàtic és el lloc de la cèl·lula on se sintetitzen les proteïnes. En resposta a diferents factors, como la manca de nutrients o d’oxigen, aquest reciente pot patir estrès i comprometre la supervivència de la cèl·lula. Per lluitar contra aquesta situació, es posa en marxa un procés anomenat UPR (Unfolded Protein Response) que restaura la normalitat en la producció de proteïnes. Entre altres, la UPR inicia la autofàgia, un procés biològic que permet a la cèl·lula degradar i reciclar el seus components defectuosos. Si l’estrès és extrem o s’allarga massa, la UPR no és suficient per restaurar la producció de proteïnes, aleshores la UPR pot engegar una autofàgia citotòxica que activa l’apoptosi, el suïcidi cel·lular.
El control de la viabilitat cel·lular per part de la UPR té lloc a totes les cèl·lules del cos, però passa amb especial rellevància en les tumorals, que presenten alts nivells d’estrès de reticle endoplasmàtic, UPR i d’autofàgia que les permeten adaptar-se millor a l’entorn i evitar l’acció del sistema immune.
En conseqüència, les cèl·lules tumorals són molt sensibles a l’equilibri entre una autofàgia que permet obtenir nutrients i una autofàgia que resulta tòxica per a la cèl·lula. Per això, els investigadors apunten que la modulació de l’autofàgia amb fàrmacs és una nova estratègia terapèutica contra el càncer. Una sobre-activació de l’autofàgia amb fàrmacs provoca el col·lapse de la cèl·lula tumoral, i activa el programa de mort cel·lular.
En aquest sentit, la proteïna MAP kinasa ERK5 controla la proliferació i la supervivència de les cèl·lules tumorals. ERK5 és una nova diana terapèutica per al tractament del càncer. Per això, els inhibidors d’ERK5 han mostrat eficàcia en diferents models cel·lulars i tumorals, tant com a monoteràpia com en combinació amb quimioteràpia. Però el mecanisme pel qual aquests inhibidors indueixen la mort de les cèl·lules tumorals es desconeixia.
Els investigadors del VIHR i de la UAB han identificat aquest mecanisme pel qual els inhibidors d’ERK5 produeixen la mort cel·lular en els tumors. La recerca s’ha fet amb cultius cel·lulars de tumors humans de càncer de pàncrees, d’endometri i de col d’úter. Han comprovat que els inhibidors d’ERK5 activen l’estrès del reticle endoplasmàtic i la UPR fins a nivells que ultrapassen el seu efecte protector. Per tant, activen l’autofàgia tòxica i la mort de les cèl·lules tumorals.
El cap de la recerca, José Miguel Lizcano, ha apuntat que inhibir ERK5 en les cèl·lules tumorals les fa especialment sensibles a la quimioteràpia i per això ha valorat que s’obre una línia molt prometedora en la millora d’aquest tractament.
La recerca ha estat publicada recentment a la revista ‘Frontiers in Cell and Development Biology’.
