04.12.2024 - 17:29
|
Actualització: 04.12.2024 - 18:03
Un equip de l’Institut d’Investigació Biomèdica (IRB Barcelona) ha identificat un mecanisme molecular que explica per què certes alteracions en la proteïna neuronal CPEB4 van associades al desenvolupament de l’autisme idiopàtic, que és el que presenten el 80% dels afectats. L’estudi, encapçalat per Raúl Méndez i Xavier Salvatella, s’ha publicat a la prestigiosa revista Nature i es basa en un treball anterior del 2018 que identificava el paper clau d’aquesta proteïna en la regulació de proteïnes neuronals relacionades amb el trastorn. Ara s’ha descobert que la pèrdua d’un microexó específic és essencial per a l’activitat de la CPEB4 al cervell. Segons que explica Raúl Méndez, el treball ofereix noves perspectives sobre com aquestes petites modificacions poden tenir un impacte determinant en el desenvolupament neuronal i obre la porta a l’exploració de teràpies futures.
Les doctores Carla García-Cabau i Anna Bartomeu, que han participat en la investigació, han explicat que fins i tot una petita disminució en el nombre de microexons ja podria tenir un efecte important en el desenvolupament del trastorn: “Els nostres resultats suggereixen que fins i tot petites disminucions en el percentatge d’inclusió de microexons poden tenir efectes significatius. Això explicaria per què alguns individus sense una mutació genètica desenvolupen autisme idiopàtic.”
The study is based on previous work published in 2018 that identified #CPEB4 as a key protein in the regulation of neuronal proteins related to #autism.
📌@Nature DOI: 10.1038/s41586-018-0423-5 pic.twitter.com/ydn75nLkcG
— IRB Barcelona (@IRBBarcelona) December 4, 2024
La regió de la proteïna en qüestió on hi ha el microexó no té una estructura tridimensional ben definida. Les proteïnes amb regions desordenades poden formar condensats, similars a gotes petites dins la cèl·lula on s’emmagatzemen molècules com l’ARN missatger, que codifiquen per a altres proteïnes implicades en el funcionament de les neurones. Aquests condensats es poden enganxar i desenganxar en resposta a senyals cel·lulars, fet que permet una regulació dinàmica de l’expressió genètica. Els investigadors han descobert que el microexó és essencial per mantenir l’estabilitat i la dinàmica dels condensats formats per CPEB4 a les neurones. Si no hi és, es tornen menys dinàmics i poden formar agregats sòlids que no funcionen correctament. Aquesta manca de dinamisme fa que els ARN missatgers emmagatzemats als condensats no s’alliberin quan s’estimulen les neurones, fet que es tradueix en una disminució de la producció de proteïnes crucials per al seu desenvolupament i funció. Entre aquests ARN missatgers hi ha molts dels gens que ja s’havien associat amb l’autisme.
L’equip científic també afirma que la regulació correcta d’aquests gens és essencial durant el desenvolupament del cervell. Si els condensats de CPEB4 no funcionen de forma adequada per la manca del microexó neuronal, hi pot haver alteracions en el desenvolupament neuronal que es manifesten amb símptomes d’autisme. El mecanisme descrit explica la complexitat de l’autisme idiopàtic i la seva naturalesa heterogènia, ja que aquest espectre inclou manifestacions i graus de severitat múltiples.
Des de l’IRB es destaca que el concepte que planteja aquest treball de regulació gènica a les neurones, a través de la formació de condensats, pot tenir també implicacions en l’envelliment. Aquests condensats, amb l’ús, perden la plasticitat, és a dir, la capacitat d’enganxar-se i desenganxar-se, i això podria impedir el funcionament correcte de les neurones i afavorí així el desenvolupament de malalties neurodegeneratives.
Finalment, els investigadors apunten que una de les troballes prometedores de l’estudi és que el microexó sembla funcionar ‘en trans’, fet que significa que seria possible introduir aquesta petita seqüència d’aminoàcids a les cèl·lules per restaurar parcialment la funció de CPEB4, i potencialment revertir els símptomes.
