Un grup d’investigadors de l’Hospital del Mar descobreixen una proteïna clau en la metàstasi tumoral

Un equip d’investigadors del Programa de Càncer de l’Institut Hospital del Mar d’Investigacions Mèdiques (IMIM) ha identificat un enzim clau, anomenat USP27X, en el desenvolupament del càncer. En aquest treball, publicat a la revista ‘Cancer Research’, els científics han dut a terme una anàlisi genòmica per trobar nous reguladors de la proteïna Snail1, un interruptor clau en la invasió tumoral. Els investigadors han mostrat el paper fonamental de l’enzim USP27X en el control de la proliferació, la invasió i la formació de metàstasi de càncer de mama i obre noves vies al desenvolupament de fàrmacs antitumorals. El grup està liderat pels doctors Víctor M. Díaz, de la Universitat Pompeu Fabra, i Antonio García de Herreros, de l’IMIM.

Els investigadors han descobert l’enzim USP27X, que incrementa l’estabilitat de Snail1 i permet a la cèl·lula tumoral iniciar el procés anomenat de ‘Transició Epiteli-Mesènquima’ (o EMT per les seves sigles en anglès). Aquest mecanisme confereix a les cèl·lules tumorals la capacitat d’envair els teixits veïns i formar metàstasis i, a més, incrementa la resistència a fàrmacs. Fa uns anys els investigadors van determinar com les cèl·lules epitelials normals mantenien baixos el nivells de Snail1 per la seva contínua degradació al proteasoma, una mena de complex enzimàtic que actua com a ‘cementiri de proteïnes’ dins la cèl·lula. La degradació de Snail1 ve ordenada per la incorporació d’una marca molecular anomenada ubiqüitina. Gràcies a l’enzim USP27X, les cèl·lules tumorals eviten la degradació de Snail1 eliminant les ubiqüitines. Quan Snail1 perd aquesta marca de destrucció, no pot degradar-se i s’acumula a la cèl·lula. Les cèl·lules tumorals utilitzen USP27X per augmentar la quantitat de Snail1, fet que permet encetar un programa cel·lular que les fa formar més metàstasis.

“Si inhibim USP27X podrem regular els nivells de Snail1, i per tant controlar els seus efectes negatius en la proliferació, la invasió i la metàstasi”, afirma el doctor Díaz, director de la investigació, que continua: “USP27X és un enzim i per tant podrem dissenyar inhibidors que en el futur permetrien restaurar els nivells de Snail1 i bloquejar la EMT”. Experiments fets en ratolins amb cèl·lules tumorals que emeten llum mostren com aquestes formen metàstasis al pulmó. En canvi, si s’elimina la USP27X, es bloqueja completament l’aparició de metàstasis.

Resistència a fàrmacsUn altre aspecte rellevant està relacionat amb la resistència a fàrmacs associada a l’expressió de Snail1 i USP27X. Les cèl·lules de càncer de mama esdevenen resistents al tractament amb cisplatí, un fàrmac sovint utilitzat per combatre aquest tipus de càncer. “Quan inhibim la USP27X som capaços de revertir la resistència al tractament amb cisplatí i novament fer sensibles les cèl·lules tumorals”, afirma Guillem Lambies, primer signant de l’article. “Aquests resultats obren la porta a generar fàrmacs que, en inhibir la USP27X, puguin combatre la quimio-resistència”.

El mateix grup en col·laboració amb el doctor Joaquín Arribas, del Vall d’Hebron Institut d’Oncologia (VHIO) ha analitzat l’expressió de Snail1 i USP27X en tumors derivats de pacients amb càncer de mama i ha trobat una correlació positiva entre totes dues proteïnes, sobretot en aquells tumors més agressius, anomenats triples negatius. Aquests tumors de mama triple negatius són especialment resistents a la quimioteràpia i tenen un pitjor pronòstic. Els investigadors creuen que nous fàrmacs dissenyats per inhibir l’activitat de la USP27X poden tenir un futur prometedor sobre aquests tipus de tumors. El grup dels doctors Díaz i García de Herreros està actualment treballant per trobar molècules inhibidores de la USP27X que puguin revertir els efectes negatius de Snail1.