18.10.2022 - 15:36
Durant el desenvolupament del cervell les neurones han de migrar llargues distàncies a través d’entorns complexos fins arribar a la seva ubicació final. Per guiar-se, han d’establir diverses interaccions entre els seus receptors i les molècules del voltant. Ara, una recerca liderada per investigadors de la Universitat de Barcelona i les de Lió i Oxford, ha identificat com dues proteïnes diferents, el receptor neuronal Unc5 i la molècula Glipican 3 (GPC3), col·laboren de manera decisiva en el guiatge de les neurones tant en la formació del cervell com en la propagació de cèl·lules tumorals d’origen cerebral (de neuroblastoma). La investigació s’ha publicat a la revista ‘Cell’.
El treball identifica els punts on les dues proteïnes es connecten, revela l’estructura del nou complex Unc5-GPC3 i determina el seu paper clau en la migració de neurones i certs tumors. També aprofundeix en els mecanismes que regulen la migració de les cèl·lules de manera molt precisa, i constata com alguns mecanismes moleculars que regulen la migració cel·lular estan molt conservats entre neurones i alguns tumors cerebrals.
L’equip que ha dirigit el treball està integrat pels experts Daniel del Toro, de la Facultat de Medicina i Ciències de la Salut i l’Institut de Neurociències (UBNeuro) de la Universitat de Barcelona, l’Institut d’Investigacions Biomèdiques August Pi i Sunyer (IDIBAPS) i el Centre d’Investigació Biomèdica en Xarxa sobre Malalties Neurodegeneratives (CIBERNED); Valerie Castellani, de la Universitat de Lió (França), i Elena Seiradake, de la Universitat d’Oxford (Regne Unit).
El complex Unc5-GPC3: proteïnes i un embolcall glucídic
Durant el desenvolupament de l’escorça cerebral, les neurones fan servir unes fibres que s’originen de les seves cèl·lules mare, anomenades glia radial, com si fossin carreteres per assolir la seva posició final. Durant la migració, les neurones han d’interaccionar amb aquestes fibres, però fins ara tant les proteïnes que hi participen com la manera com interaccionen són poc conegudes.
En aquest treball, la col·laboració i l’expertesa dels tres equips científics han permès identificar la interacció entre les dues proteïnes Unc5 i GPC3 i la visió detallada de com s’uneixen a través dels carbohidrats que porten a la superfície.
La descoberta dels mecanismes del guiatge molecular de les cèl·lules cerebrals va ser possible gràcies a les anàlisis estructurals del complex proteic. Mitjançant la identificació dels llocs d’unió entre les proteïnes, l’equip ha pogut generar eines per controlar la seva interacció i identificar la funció específica que té aquest complex proteic. Del Toro ha destacat que un resultat molt sorprenent va ser trobar qeu el mateix complex regula la migració de cèl·lules tant diferents com les neurones i certs tumors cerebrals com el neuroblastoma.
El treball s’ha centrat en l’estudi de la migració de les principals neurones de l’escorça cerebral, un procés decisiu per a la correcta formació dels circuits neuronals que regulen les funcions cognitives més sofisticades (llenguatge, cognició o pensament abstracte, per exemple). Tot i això, l’equip ha constatat que el complex Unc5-GPC3 és present en altres regions del cervell i, en conseqüència, altres neurones també el podrien fer servir per migrar.
Fins ara, es pensava que les cèl·lules feien servir diferents mecanismes per migrar en entorns biològics completament independents. Per contra, els nous resultats aportats per aquest estudi apunten que els mecanismes de guiatge durant la migració cel·lular poden ser compartits i reutilitzats per diferents tipus cel·lulars. Això implica que les eines de coneixement generades en aquest treball poden ser aplicades en contextos ben diferents, com ara la migració d’altres tipus cel·lulars, o bé l’aplicació de noves estratègies per controlar aquest procés en certes patologies, com pot ser el càncer.
L’equip de la UB s’ha centrat en l’estudi del paper que té el complex Unc5-GPC3 en la migració neuronal. En els laboratoris, els investigadors van identificar la presència d’aquest nou complex proteic al cervell durant el desenvolupament d’aquest òrgan. Gràcies a aquesta troballa, van focalitzar la recerca en l’estudi d’aquest complex durant la migració de neurones en l’escorça cerebral. Mitjançant diferents tècniques, van modificar els llocs d’unió d’aquestes proteïnes als cervells de ratolí i això va permetre demostrar la seva funció durant el procés.
Metodològicament, també ha estat decisiva l’obtenció de l’estructura del complex proteic a través d’una cristal·lografia de raigs X per conèixer els llocs d’unió entre les proteïnes. Gràcies a aquesta contribució del grup d’Oxford, s’han pogut desenvolupar anticossos molt petits (nanoanticossos) que poden facilitar o bloquejar la formació d’aquest complex. Del Toro explica que han aconseguit introduir aquests nanoanticossos al cervell mentre estava en fase de desenvolupament per veure com el complex regula la migració de les neurones.
Aplicació dels resultats
Les alteracions en el procés de migració de les neurones en l’escorça cerebral poden causar alteracions cognitives i problemes d’aprenentatge, entre d’altres. En el cas dels tumors com el neuroblastoma tots els processos que en regulen la disseminació tenen un gran impacte en la patologia. Per això, els resultats obtinguts són importants per a futurs estudis sobre la funció del complex al cervell. En concret, Del Toro apunta que dona els instruments idonis per estudiar les funcions del complex en altres sistemes on opera. A més, com que les proteïnes que formen el complex poden interaccionar amb altres components, també serà interessant descobrir si aquest complex es pot modificar incorporant noves proteïnes per adaptar d’aquesta manera la resposta de les cèl·lules en migrar per diferents entorns.
